El universo de "The Last Of Us" se caracteriza por su complejidad, donde una infección provocada por un hongo, el Cordyceps, destruye la humanidad. Sin embargo, el Cordyceps en la serie de HBO presenta importantes diferencias con el del videojuego, lo que provoca cambios significativos en la narrativa de ambas producciones.
En el videojuego, la infección se origina por una mutación del hongo ya existente, propagándose a través del maíz infectado cultivado en Estados Unidos. En contraste, en la serie, el origen es distinto; se plantea en 1968, cuando un grupo de científicos discute la posibilidad de que el hongo se propague a los humanos, una teoría que se activa por el aumento de las temperaturas en la tierra.
Otra diferencia clave radica en el método de propagación del hongo. Mientras que en el juego el hongo se propaga a través de campos de cultivo en Texas, en la serie, se indica que Yakarta, Indonesia, es el centro de propagación a través de fábricas de harina. Además, la temporalidad del colapso también varía: en el videojuego, la historia comienza en 2013, mientras que en la serie, todo ocurre en 2003.
Síntomas y propagación son otros aspectos que cambian. En la serie, la infección es rápida y violenta, afectando inmediatamente al huésped, mientras que en el videojuego, la infección es gradual, similar a cómo las pandemias funcionan en la vida real. Además, en el videojuego, las personas deben usar máscaras de oxígeno al entrar en áreas infectadas, debido a las esporas del hongo. En la serie, este detalle no se menciona.
Los creadores de ambas producciones se inspiraron en hechos reales para desarrollar el concepto del Cordyceps. Los desarrolladores del juego se basaron en un documental sobre el hongo real que toma control de insectos. En la serie, los productores ampliaron esta idea, vinculando la mutación del hongo con el calentamiento global y la producción de alimentos transgénicos, con una clara referencia a la pandemia de COVID-19.